Perancangan dan Sintesis S-Acetophenylhydrazones dari 5-Methyl-1,3,4-Thiadiazole-2-Thiol sebagai Agen Penghambat SHP2

Abstrak
Di sini kami melaporkan desain rasional, sintesis, dan evaluasi pustaka 21 S-asetofenilhidrazona dari 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-tiol yang mengandung gugus benzilidena tersubstitusi (senyawa 5a-5u). Senyawa 5f ((E)-N’-(2,6-diklorobenzilidena)-2-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio)asetohidrazida) muncul sebagai penghambat SHP2 yang paling kuat (IC50 = 0,120 ± 0,006 μM). Lebih lanjut, penelitian berbasis sel mengungkapkan sitotoksisitasnya yang sedang namun terbaik di pustaka terhadap sel MCF-7 (IC50 = 86,46 ± 2,32 μM) dalam cara yang bergantung pada dosis. Senyawa 5f juga menunjukkan efek anti-kelangsungan hidup (pembentukan koloni 33%) dan efek anti-migrasi (penutupan luka 45%) pada sel MCF-7 setelah pengobatan dengan dosis sub-IC50. Evaluasi toksikologi in vivo senyawa 5f menunjukkan profil keamanan yang sangat baik pada tikus dengan dosis oral 2000 mg/kg BB. Studi kami saat ini menghasilkan perancah heterosiklik baru yang dirancang melalui optimasi sistematis yang dipandu oleh timbal yang menunjukkan aktivitas penghambatan SHP2 submikromolar. Molekul timbal yang diidentifikasi dari studi in vitro efektif terhadap proliferasi, kelangsungan hidup, dan migrasi sel kanker payudara manusia dengan profil keamanan in vivo yang sangat baik.