Penghambatan Biotransformasi dan Pembersihan Gepirone oleh Ketoconazole: Studi In Vitro dan Klinis

Abstrak
Gepirone, obat antidepresan, diubah secara biologis menjadi dua metabolit utama [1-(2-pirimidinil)-piperazina (1-PP) dan 3′-OH-gepirone] terutama oleh enzim CYP3A. Metabolisme gepirone dengan adanya ketokonazol, penghambat kuat aktivitas CYP3A manusia, dipelajari secara in vitro pada mikrosom hati manusia. Interaksi farmakokinetik klinis ketokonazol (sebagai penghambat kimia maksimal isoform CYP3A) dengan dosis tunggal gepirone dievaluasi dalam studi Fase 1 pada relawan manusia (N = 24). Kokubasi gepirone secara in vitro dengan peningkatan konsentrasi ketokonazol menghasilkan penghambatan luas pembentukan 1-PP dan 3′-OH-gepirone, dengan nilai IC50 dalam kisaran 0,026 µM hingga 0,162 µM. Nilai penghambatan ini jauh lebih rendah daripada konsentrasi sistemik ketoconazole yang ditemukan secara klinis, sehingga memprediksi peningkatan yang luas secara in vivo dalam paparan gepirone ketika diberikan bersamaan dengan ketoconazole. Dalam studi farmakokinetik klinis, ketoconazole menghasilkan peningkatan besar dalam paparan gepirone dengan faktor 5,92 hingga 7,80 kali lipat. Penampakan 1-PP dalam sirkulasi sistemik menurun dengan faktor 0,56 hingga 0,97, sementara penampakan 3′-OH-gepirone meningkat sebesar 1,70 hingga 2,43 kali lipat. Temuan klinis konsisten dengan hasil in vitro, dan mendasari rekomendasi pelabelan bahwa gepirone tidak boleh diberikan bersamaan dengan inhibitor CYP3A yang “kuat”.