Nanopartikel Ultrakecil Mengurangi Hiperfosforilasi Tau untuk Mengembalikan Integritas Sinaptik dan Meningkatkan Fungsi Kognitif pada Penyakit Alzheimer

Abstrak
Hiperfosforilasi Tau merupakan ciri patologis penting dari penyakit Alzheimer (AD), suatu kelainan neurodegeneratif yang umum yang ditandai dengan penurunan kognitif progresif. Protease 14 spesifik ubikuitin (USP14) mengganggu fungsi proteasomal dan mempercepat akumulasi Tau yang mengalami hiperfosforilasi, sehingga menjadikannya target terapi yang menarik untuk memodulasi jalur ubikuitin-proteasome dalam pengobatan AD. Dalam penelitian ini, dilaporkan bahwa nanopartikel Cu 2-x Se ultrakecil yang difungsikan dengan wogonoside (CSPW NPs) secara signifikan mengurangi akumulasi Tau yang mengalami hiperfosforilasi dan meringankan gejala AD. Mekanisme terapi melibatkan aktivasi jalur ubikuitin-proteasome melalui penghambatan USP14 oleh CSPW NPs, sehingga mencegah akumulasi Tau yang mengalami hiperfosforilasi. Lebih jauh lagi, setelah pelapisan membran sel (CSPW@CM NPs), nanopartikel ini secara efisien melewati sawar darah-otak dengan bantuan ultrasound terfokus dan terakumulasi di otak untuk menargetkan neuron. Di dalam neuron, mereka menghambat USP14, mengurangi pengendapan Tau yang terfosforilasi, meningkatkan stabilitas mikrotubulus, mengurangi kehilangan sinaptik, memulihkan integritas sinaptik, dan pada akhirnya meringankan disfungsi kognitif pada tikus AD. Temuan ini menyoroti potensi substansial modulasi USP14 untuk mengurangi hiperfosforilasi Tau dalam pengobatan AD dan tauopati terkait.