Bahan Nanopartikel Polimer yang Dapat Disesuaikan yang Dioptimalkan pada Sel Hipoksia Memfasilitasi Ekspresi mRNA di Paru-paru Secara In Vivo

Abstrak
Terapi mRNA telah menunjukkan potensi besar dalam mengobati penyakit paru-paru dengan memungkinkan ekspresi protein sementara tanpa mengubah genom secara permanen. Meskipun ada kemajuan, sebagian besar sistem pengiriman mRNA, seperti nanopartikel lipid dan nanopartikel polimer, terutama mengekspresikan mRNA di hati, membatasi efektivitasnya untuk organ ekstrahepatik seperti paru-paru. Lebih jauh lagi, hipoksia, fitur umum dari banyak penyakit paru-paru, secara signifikan mengurangi translasi mRNA dan sintesis protein, yang memengaruhi hasil terapi. Dalam studi ini, kami menyajikan Tunable Lung Expressing Nanoparticle Platform ( TULEP ) yang dirancang untuk meningkatkan pengiriman mRNA ke paru-paru dan meningkatkan ekspresi protein dalam kondisi hipoksia. Pendekatan kami melibatkan sintesis kombinatorial polimer dengan panjang ekor hidrokarbon yang bervariasi dan kesetaraan reaksi, diikuti oleh formulasi menjadi nanopartikel yang dimuat mRNA. Nanopartikel ini dikarakterisasi untuk ukuran, muatan, dan efisiensi enkapsulasi mRNA, dan studi mekanistik dan efikasi dalam normoksia dan hipoksia dilakukan secara in vitro. Studi in vivo menunjukkan bahwa TULEP yang berkinerja terbaik meningkatkan ekspresi protein yang dikodekan mRNA di paru-paru dengan cara yang dapat ditoleransi dengan baik seperti yang ditunjukkan oleh penurunan berat badan, pemeriksaan darah, dan analisis histologis. Secara keseluruhan, hasil ini menyoroti TULEP sebagai platform yang layak untuk ekspresi mRNA yang dapat disesuaikan di paru-paru dan dalam kondisi hipoksia, yang menyoroti potensinya untuk terapi penyakit jangka panjang.